Résumé

CO-43

LHX4 et déficit hypophysaire congénital: nouveaux variants, nouveau phénotype, nouvelle surveillance

Mlle C. ROCHETTEa, M. N. JULLIENb, Dr A. SAVEANUb, Pr R. REYNAUDb, Pr A. BARLIERb, Pr A. ENJALBERTb, Pr T. BRUEc, Dr F. CASTINETTIc

a Université Aix Marseille, CRN2M-CNRS UMR 7286- Faculté de Médecine Secteur Nord et CHU de La Timone, Service d’Endocrinologie Marseille, France, Marseille ; b Université Aix Marseille, CRN2M-CNRS UMR 7286- Faculté de Médecine Secteur Nord, Marseille, France, Marseille ; c Université Aix Marseille, CRN2M-CNRS UMR 7286- Faculté de Médecine Secteur Nord, et CHU de La Timone, Service d’Endocrinologie, Marseille, France, Marseille

Contexte : LHX4 est un facteur de transcription à homéodomaine LIM impliqué dans les étapes précoces de l’ontogénèse hypophysaire. A ce jour, seulement 7 mutations de LHX4 ont été identifiées comme responsables de déficit hypophysaire combiné.

Sujets et méthodes : Quatre nouveaux variants alléliques, à l’état hétérozygote, ont été identifiés parmi des patients porteurs de déficits hypophysaires combinés multiples du réseau GENHYPOPIT. Trois patients présentaient une post-hypophyse ectopique. Un des patients présentaient un phénotype hypophysaire atypique avec un déficit corticotrope de survenue retardée et d’aggravation progressive. Le but de ce travail était de déterminer si les mutations retrouvées pouvaient être impliquées dans le phénotype des patients.

Résultats : Les transfections basées sur l’activation des promoteurs de la TSHbeta et de POU1F1 ont démontré que la mutation W204X, présente chez le patient porteur d’un phénotype atypique, était probablement impliqué dans le phénotype via un phénomène d’haplo-insuffisance. Cette mutation entraine une protéine tronquée avec altération de l’homéodomaine. Les études fonctionnelles complémentaires (gel retard) confirment le mécanisme.  A l’inverse, les études fonctionnelles n’ont pas permis de mettre en évidence d’effet délétère des variants delK242, N271S et Q346R malgré le phénotype évocateur de mutations de facteurs de transcription hypophysaire d’expression précoce.

Conclusion : Le phénotype des patients porteurs de mutations de LHX4 est très variable. La mutation W204X ajoute une spécificité à ces phénotypes avec une possible aggravation progressive d’un déficit hypophysaire. Ce nouveau phénotype implique la nécessité d’une surveillance rapprochée des patients porteurs de ce type de mutations.