Résumé

CO-028

Etude d’un nouveau gène suppresseur de tumeur inactivé dans les carcinomes cortico-surrénaliens : ZNRF3

H. Omeiri*^a (Mme), L. Lefevre^a (Dr), L. Drougat^a (Dr), M. Rizk-Rabin^a (Dr), J. Bertherat^b (Pr), B. Ragazzon^a (Dr)

^a Institut Cochin, Université Paris Descartes, CNRS (UMR 8104)- Inserm, U1016, Paris, France, Paris, FRANCE ; ^b Institut Cochin, Université Paris Descartes, CNRS (UMR 8104)- Inserm, U1016, Paris, France; Centre de Référence des Maladies Rares de la Surrénale, Service d’Endocrinologie, Hôpital Cochin, Paris, France., Paris, FRANCE

* hanin.omeiri@inserm.fr

Objectif: Nous avons récemment identifié dans le corticosurrénalome par génomique intégrée un nouveau gène suppresseur de tumeur : ZNRF3 (Assié, et al, Nat Genet 2014). Il s’agit du gène le plus fréquemment altéré (21%), essentiellement par des délétions homozygotes, suivi par TP53 (16%) et CTNNB1 (16%). ZNRF3 code pour une E3 ubiquitine ligase. Ce projet vise à démontrer et comprendre le rôle exact de ZNRF3 dans la tumorigenèse cortico-surrénalienne et d'identifier les voies de signalisation dans lesquelles il est impliqué.

Matériel et Méthodes: ZNRF3 a été invalidé (siARN) et surexprimé (vecteur) dans la lignée cortico-surrénalienne humaine H295R. Des immunoprécipitations de ZNRF3 suivies d'une identification par spectrométrie de masse ont été réalisé pour identifier les partenaires de ZNRF3.

Résultats: L'invalidation de ZNRF3 confère aux cellules H295R une résistance à l’apoptose induite, alors que la surexpression de ZNRF3 déclenche l'apoptose. Comme cela a été décrit précédemment (Hao X. et al 2012), ZNRF3 module la voie Wnt/ß-catenin dans les cellules H295R. De plus, nous avons identifié une interaction entre ZNRF3 et IQGAP1, une protéine d'échafaudage participant à différentes voies de signalisation [MAPK, petites GTPases (CDC42 et RAC1)].

Discussion: ZNRF3 se comporte bien comme un gène suppresseur de tumeur dans les cellules cortico-surénaliennes. Il module la voie Wnt/ß-catenin aussi dans la surrénale. L'identification d'IQGAP1 comme partenaire ouvre d'importantes perspectives. Nous analysons actuellement les effets de ZNRF3 sur les différentes voie de signalisation sous-jacentes à IQGAP1 afin de mieux comprendre son rôle dans la tumorigenèse cortico-surrénalienne.

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