Expression surrénalienne du GIPR (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Receptor) et microduplications de la région 19q13 dans le syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation

AL. Lecoq^a (Dr), C. Stratakis^b (Pr), S. Viengchareun^a (Dr), R. Chaligné^c (Dr), L. Tosca^d (Dr), V. Deméocq^a (M.), M. Hage^e (Mme), A. Berthon^b (Mme), P. Hanna^f (M.), J. Young^a (Pr), M. Lombès^a (Dr), I. Bourdeau^g (Dr), D. Maiter^h (Pr), A. Tabarinⁱ (Pr), J. Bertherat^j (Pr), H. Lefebvre^k (Pr), W. De Herder^l (Pr), E. Louiset^k (Dr), A. Lacroix^g (Pr), P. Chanson^m (Pr), J. Bouligand^a (Dr), P. Kamenicky*^a (Dr)

^a Inserm U1185, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^b NIH, Bethesda, ÉTATS-UNIS ; ^c Institut Curie, Paris, FRANCE ; ^d Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Antoine Beclere, Clamart, FRANCE ; ^e Inserm U1185, Le Kremlin-Bicetre, FRANCE ; ^f Inserm U1169, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^g Université de Montréal, Montréal, CANADA ; ^h Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruxelles, BELGIQUE ; ⁱ CHU de Bordeaux, Bordeaux, FRANCE ; ^j Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Cochin, Hôpital Cochin, FRANCE ; ^k INSERM U982, Rouen, FRANCE ; ^l Erasmus MC, Rotterdam, PAYS-BAS ; ^m Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE

* peter.kamenicky@aphp.fr

Le syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation est dû à l’expression illégitime du GIPR (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Receptor) dans les adénomes ou dans les hyperplasies surrénaliennes. Les mécanismes moléculaires conduisant à l’expression ectopique du GIPR dans les lésions surrénaliennes, qui confèrent une sensibilité anormale au GIP, ne sont pas connus.

Nous avons analysé 16 échantillons surrénaliens obtenus à partir de 14 patients présentant un syndrome de Cushing GIP-dépendant et d’un patient avec un hyperaldostéronisme GIP-dépendant.

Le RNA FISH, permettant de visualiser l’ARN naissant dans les noyaux interphasiques, a mis en évidence une expression monoallélique du GIPR dans l’ensemble des échantillons. Le pyroséquençage n’a pas identifié d’anomalies de méthylation du promoteur de GIPR. La CGH-array a identifié des duplications de la région 19q13.32 contenant le gène GIPR dans 3 échantillons. Le séquençage de nouvelle génération Mate-Pair et le DNA FISH ont montré dans 2 adénomes que les régions dupliquées étaient réarrangées avec d’autres régions chromosomiques. La juxtaposition avec des séquences régulatrices en cis, comme des éléments de réponse aux glucocorticoïdes, dans ce nouvel environnement génomique conduit à l’expression anormale de l’allèle transloqué du GIPR dans les cellules adénomateuses et in vitro dans les cellules H295R.

En conclusion, nous démontrons pour la première fois, que l’expression illégitime du GIPR dans les lésions surrénaliennes des patients avec syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation provient systématiquement d’un seul allèle du gène. Cette expression mono-allélique du GIPR est due dans certaines lésions à des réarrangements chromosomiques créant un nouvel environnement génomique favorable à son expression.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.