CO-010

M. N'Debia (Mlle), B. Francoub (Dr), L. Maioneb (Dr), C. Habibc (M.), C. Benitod (Dr), A. Proustb (M.), A. Guiochon-Mantelb (Pr), J. Bouligand*e (Dr), J. Youngd (Pr)

a Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique, Hormonologie, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, Institut Biomédical Bicêtre, UMS 32 et Plateforme d’Expertise Paris Sud Maladies Rares, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, APHP., Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; b Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique, Hormonologie, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, APHP, Le Kremlin Bicêtre., Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; c Plateforme d’Expertise Paris Sud Maladies Rares, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, APHP., Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; d Service d'Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, APHP, Le Kremlin Bicêtre., Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; e UMRS-1185 Inserm et Faculté de Médecine Université Paris Sud Paris-Saclay, Le Kremlin Bicêtre., Le Kremlin Bicêtre, FRANCE

* jerome.bouligand@aphp.fr

Contexte: Il y a 4 ans nous avons découvert que le gène de la Sémaphorine 3A (SEMA3A), participant à la migration des neurones à GnRH, était impliqué dans le SK. La SEMA3A exerce son action par une signalisation impliquant un de ses récepteurs, la plexine A1 (PLXNA1). Chez la souris l'altération de plxna1 induit une anomalie des structures olfactives et du contrôle neuroendocrine de l'axe gonadotrope.

Patients: 286 patients avec HHC/SK (202 hommes et 84 femmes) ont été inclus.

Méthodes: Séquençage de nouvelle génération (NGS, exome ciblé de 100 gènes) associé à un nouvel outil bioinformatique permettant l'établissement accéléré de relations génotype phénotype (PythieVar). Analyse de variants par des algorithmes de prédiction (PolyPHEN2, SIFT, UMD-predictor).

Résultats: Sur les 286 propositi, 16 étaient porteurs de variants faux-sens de PLXNA1 à l'état hétérozygote. Dix variants avaient une prévalence<1% dont 4 étaient prédits délétères. Les 5 autres variants étaient absents d'ExAC et tous prédits délétères. Excepté un cas, les patients HHC/SK portaient en plus de la mutation PLXNA1 de nombreuses mutations dans d'autres gènes impliqués dans la maladie parmi lesquels FGFR1, CHD7, PROKR2, SEMA3A, GNRH1, OTUD4, LHX4, SPRY4, GNRHR, KISS1R, IGSF10, SLIT2, NRP2, ROBO3.

Conclusion: La fréquence élevée (6%) de variants PLXNA1 faux-sens prédits délétères, très rares voire uniques, suggère une contribution significative des altérations de ce gène dans le phénotype HHC/SK. L'association fréquente à d'autres variants impliqués dans la maladie renforce la base oligogénique de cette maladie qui ne peut être établie que par une analyse exhaustive par NGS des gènes HHC/SK.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.