Résumé

CO-050

Résistance aux œstrogènes due à une nouvelle mutation homozygote d’ESR1

V. Bernard*^a (Dr), S. Kherra^b (Dr), B. Francou^c (Dr), J. Fagart^a (Dr), S. Viengchareun^a (Dr), A. Ladjouze^d (Dr), A. Guiochon-Mantel^c (Pr), N. Binart^a (Dr), M. Lombès^e (Dr), S. Christin-Maitre^f (Pr)

^a Unité Inserm 1185; Université Paris-Sud, Faculté de Médecine Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^b Service de Pédiatrie, Hôpital Nafissa Hamoud, Alger, ALGÉRIE ; ^c Unité Inserm 1185; Université Paris-Sud, Faculté de Médecine Paris-Sud; Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, CHU de Bicêtre, APHP, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^d Service de Pédiatrie, Hôpital de Bab El Oued, Alger, ALGÉRIE ; ^e Unité Inserm 1185; Université Paris-Sud, Faculté de Médecine Paris-Sud; Service d’Endocrinologie et Maladies de la Reproduction, Hôpital Bicêtre, APHP, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^f Service d’Endocrinologie et Maladies de la Reproduction, Hôpital Saint-Antoine, APHP; Unité Inserm 933; Université Pierre et Marie Curie, Paris, FRANCE

* valerie.bernard@u-psud.fr

Une résistance aux œstrogènes liée à une mutation du récepteur α des œstrogènes (ERα) a été décrite à ce jour uniquement chez deux individus, un homme en 1994 (Smith NEJM) et une femme en 2013 (Quaynor NEJM).

Nous présentons deux sœurs de 24 et 19 ans, issues d’une famille consanguine. Elles ont consulté pour une aménorrhée primaire avec un impubérisme. Le bilan hormonal du cas index a montré à quatre reprises des taux de 17β-estradiol fluctuants entre 8000 et 9400 pmol/L (N : 200-500), avec une FSH et une LH respectivement à 13,3 UI/L (N : 2-10) et 24,1 UI/L (N : 2-10). L’échographie pelvienne a mis en évidence des kystes ovariens bilatéraux. Le caryotype des deux sœurs est 46,XX.

L’analyse génétique a identifié une substitution nucléotidique homozygote (c.1181G>A) dans le 5^ème exon codant du gène ESR1. Les parents et une sœur indemne sont hétérozygotes pour cette mutation. Cette variation entraine la mutation faux-sens p.Arg394His qui affecte un acide aminé essentiel pour la liaison de l’estradiol à son récepteur ERα. Elle est localisée dans l’hélice H5 du domaine de liaison à l’hormone. Les analyses fonctionnelles démontrent une expression normale du récepteur muté, mais confirment une baisse d’environ 100 fois de l’affinité de l’estradiol pour le mutant R394H. Aucun ligand œstrogénique agoniste (Ethinyl-estradiol, DES) ou SERM (Clomiphène, Raloxifène, Tamoxifène) ne restaure le défaut d’activité du récepteur muté in vitro.

Cette étude a permis d’identifier et de caractériser la première mutation familiale perte de fonction du gène ESR1

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