CO-002

J. Bouilly*a (Dr), D. Cassatellaa (M.), E. Elowe-Gruaub (Dr), F. Phan-Hugb (Dr), PM. Boulouxc (Pr), R. Quintond (Dr), N. Pittelouda (Pr)

a Endocrinology, Diabetes & Metabolism Service, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne; Department of Physiology, Faculty of Biology & Medicine, University of Lausanne, Lausanne, SUISSE ; b Division of Endocrinology, Diabetology and Obesity, Department of Pediatrics, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne, Lausanne, SUISSE ; c Centre for Neuroendocrinology, Royal Free Campus, University College Medical School, London, ROYAUME-UNI ; d Institute of Genetic Medicine and the Royal Victoria Infirmary, University of Newcastle-upon-Tyne, Newcastle, ROYAUME-UNI

* justine.bouilly@gmail.com

Les hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux (HHC) sont caractérisés par une absence du développement pubertaire et d’une infertilité causés par une déficience de la sécrétion hypothalamique de GnRH. La prévalence de cette pathologie est d'environ 1/10 000. Les HHC sont habituellement divisés en deux entités cliniques : le syndrome de Kallmann associant l’HH à une anosmie, et l'HHC sans anosmie. Cette pathologie est une maladie génétique hétérogène possédant plusieurs modes de transmission. Depuis une vingtaine d’années, plus de 30 gènes ont été découvert dans la pathogenèse de l’HHC, cependant plus de 45% des cas n’ont toujours pas d’étiologies génétiques.

Le séquençage par « whole-exome » dans une cohorte de 134 patients, incluant les familles, a permis de souligner l’implication de nouveaux gènes candidats : le récepteur DCC et son ligand Netrin-1, qui sont associés à la migration des neurones à GnRH. Cinq variations hétérozygotes du gène DCC, extrêmement bien conservées au sein des espèces, sont mises en évidence chez 6 patients dont 2 frères jumeaux porteurs également d’une variation hétérozygote de la Netrin-1. Par l’étude de l’expression et de la localisation protéique, de la signalisation MAPK/ERK et de la liaison ligand/récepteur, nous démontrons que ces variations, exprimées seules ou de manière combinées, entrainent une perte de fonction dans les divers systèmes testés.

Cette étude, combinant séquençage à haut débit et analyses fonctionnelles, rapporte pour la première fois des mutations dans les gènes DCC et NETRIN-1 impliqués dans l’HHC et permet une meilleure compréhension du système GnRH ainsi que de sa physiopathologie.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.