Potentialisation ou antagonisme de l’association Mitotane + Statines dans le traitement du corticosurrénalome : Résultats de l’étude dans les cellules humaines H295R.
G. Boulate*a (M.), E. Pussardb (Dr), A. Seckc (M.), A. Pacic (Pr), A. Slamad (Dr), E. Baudine (Dr), S. Hescote (Dr), M. Lombesa (Dr)
a INSERM UMR-1185, Fac Med Paris Sud, Université Paris Saclay, 94276, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; b Hormonology Department, CHU Bicêtre, 94270, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; c Pharmacology Department, Gustave Roussy, Université Paris Saclay, 94805, Villejuif, FRANCE ; d Biochemistry Department, CHU Bicêtre, 94270, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; e Nuclear Medicine and Endocrine Oncology Department, Gustave Roussy, 94805, Villejuif, FRANCE
* geoffrey.boulate@u-psud.com
Le corticosurrénalome (CS) est une tumeur rare au pronostic sévère dont le traitement au stade métastatique est le mitotane (o,p’DDD). La dyslipidémie secondaire associée est souvent traitée par statines qui semblent exercer un effet anti-prolifératif in vitro, ce qui n’a jamais été étudié sur les cellules corticosurrénaliennes. De plus, l’association mitotane et statine a montré un effet bénéfique sur la réponse anti-tumorale chez les patients.
Afin d’évaluer l’effet cytotoxique et anti-sécrétoire de l’association mitotane + statines et d’en préciser les mécanismes potentiels, les cellules corticosurrénaliennes humaines H295R ont été traitées par des concentrations croissantes de mitotane seul ou en association avec des statines, non inductrices du CYP3A4 hépatique, pendant des temps variables. L’impact sur la prolifération cellulaire, l’apoptose, le métabolisme du cholestérol, l’activité de la HMGCo-Reductase la capture intramitochondriale de mitotane, la stéroïdogenèse et l’expression génique et protéique des acteurs essentiels de la cellule corticosurrénalienne a été mesuré.
La prolifération cellulaire (tests WST1) est significativement réduite en présence de fortes concentrations (100 µM) de pravastatine, fluvastatine (lipophile) et rosuvastatine (hydrophile) après 48 et 72 h d’exposition.
La fluvastatine prévient alors que la rosuvastatine potentialise l’effet anti-prolifératif du mitotane. La pravastatine est sans effet. La concentration intracellulaire du cholestérol libre est également affectée, responsable du stress du reticulum endoplasmique.
En conclusion, la nature des statines modifie de façon différentielle l’impact cellulaire du mitotane. Ces résultats seront comparés à l’étude clinique prospective MITOLIPO en cours qui a pour objectif d’évaluer la réponse anti-tumorale de l’association statines + mitotane sur le corticosurrénalome.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.