CO-026

C. Delcour*a (Dr), LC. Patiñob (Dr), F. Magninc (Mme), L. Amazitd (Dr), P. Laissueb (Pr), J. Younge (Pr), N. Binartd (Dr), I. Beaud (Dr)

a INSERM U1185, Faculté de médecine Paris Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; b Center For Research in Genetics and Genomics, Université de Rosario, Bogota, COLOMBIE ; c INSERM U1185, Faculté de médecine Paris Sud, Université Paris-Saclay, Le Kemlin Bicêtre, FRANCE ; d INSERM U1185, Faculté de médecine Paris Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; e Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, CHU de Bicêtre, APHP, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE

* clemence.delcour@u-psud.fr

Contexte : L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) touche environ 1% des femmes de moins de 40 ans. Cette pathologie est multifactorielle: elle peut être secondaire à une déplétion du stock folliculaire, à une atrésie accélérée, ou à une anomalie de la maturation des follicules. Récemment, des modèles animaux ont suggéré un lien entre le maintien de la réserve ovarienne et l’autophagie. C’est un processus de dégradation des protéines à longue durée de vie et des organites cellulaires défectueux. Nous avons fait l'hypothèse qu'un défaut d’autophagie pourrait être responsable d’IOP.

Patientes et Méthodes: 75 patientes caucasiennes avec IOP isolée, sans prémutation de FMR1 ou d’anomalie du caryotype ont été analysées par Whole Exome Sequencing. Les variants rares identifiés ont été soumis à une analyse fonctionnelle.

Résultats: Nous avons mis en évidence une mutation du gène ATG7 (Autophagy Related Genes) chez une patiente avec IOP présentant une aménorrhée secondaire et du gène ATG9 chez une autre patiente en aménorrhée primaire. Les protéines ATG7 et ATG9 sont impliquées dans la formation de l’autophagosome, vésicule responsable de la dégradation autophagique. Ces deux mutations faux-sens sont prédites délétères in silico. L’analyse fonctionnelle (quantification des autophagosomes, et mesure du flux autophagique) démontre une perte de la capacité autophagique des cellules qui expriment ces variants.

Discussion: Les protéines ATG7 et ATG9 mutées sont responsables d’un déficit en autophagie nécessaire à la survie des follicules primordiaux. Nous apportons pour la première fois des données montrant que des anomalies génétiques altérant l'autophagie sont une cause d'IOP.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.