Interaction médicamenteuse entre mitotane et etoposide dans le traitement des corticosurrénalomes
A. Jouinot*a (Dr), B. Royerb (Dr), E. Chatelutc (Pr), S. Moeungc (Dr), G. Assiéd (Pr), A. Thomas-Schoemanne (Dr), J. Bertheratd (Pr), F. Goldwasserf (Pr), B. Blanchete (Dr)
a Service de Cancérologie, hôpital Cochin & Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes, Paris, FRANCE ; b Pharmacologie clinique et toxicologie, Centre Hospitalier Régional Universitaire Hôpital Jean Minjoz, Besançon, FRANCE ; c Laboratoire de biologie Médicale Oncologique, Service de pharmacologie, IUCT-Oncopole, Toulouse, FRANCE ; d Centre de Référence des Maladies Rares de la Surrénale, Service d'Endocrinologie, hôpital Cochin & Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes, Paris, FRANCE ; e UF de Pharmacocinétique et Pharmacochimie, hôpital Cochin, Paris, FRANCE ; f Service de Cancérologie, hôpital Cochin, Paris, FRANCE
* anne.jouinot@aphp.fr
Le corticosurrénalome est un cancer peu chimiosensible. L’association mitotane et chimiothérapie par platine-étoposide constitue le standard thérapeutique en première ligne métastatique. Le mitotane est un puissant inducteur du CYP3A4 de la BCRP et pourrait interagir avec l’étoposide (susbtrat du CYP3A4 et BCRP), et limiter son efficacité.
Objectif : Evaluer l’interaction pharmacocinétique entre mitotane et étoposide, et la faisabilité d’une escalade de dose d’étoposide.
Patients et méthodes : Nous avons inclus 5 patients traités par platine-étoposide (120-150 mg/m2 J1J2J3 au premier cycle) pour un corticosurrénalome métastatique. En l’absence de toxicité, une escalade de dose progressive était proposée dès le deuxième cycle. Les concentrations d’étoposide ont été mesurées par chromatographie liquide 0, 4 et 24 heures après chaque perfusion.
Résultats : 2 à 6 cycles de chimiothérapie ont été administrés, en association au mitotane (résiduelle médiane 14,2 mg/L) pour 4 patients et après arrêt du mitotane pour 1 patient (résiduelle médiane 1 mg/L). La clairance de l’étoposide était plus élevée sous mitotane (4,95 L/h [2,67-6,20]) que sans mitotane (2,53 L/h [2,02-2,78], Wilcoxon p=0.014) ou que dans une population de référence (1,81 L/h). Une escalade de dose d’étoposide a été réalisée pour les 4 patients sous mitotane, avec 2 réponses tumorales mineures à 300mg/m2 d’étoposide, et une toxicité sévère (aplasie fébrile).
Discussion : La prescription concomitante de mitotane entraîne une sous-exposition plasmatique à l’étoposide, pouvant expliquer en partie son inefficacité aux doses standards. L’arrêt préalable du mitotane ou l’escalade de dose d’étoposide pourrait permettre d’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.