Rôle de l’inactivation de ZNRF3 et TP53 dans la tumorigénèse corticosurrénalienne
J. Wilmouth Jr*a (M.), J. Olabea (Dr), KJ. Bashamb (Dr), F. Roucher-Bouleza (Dr), C. Lucasa (Dr), G. Hammerb (Pr), A. Martineza (Dr), P. Vala (Dr)
a Génétique Reproduction et Développement, UMR 6293, Clermont-Ferrand, FRANCE ; b Endocrine Oncology Program, University of Michigan Rogel Cancer Center, Ann Arbor, ÉTATS-UNIS
* james.wilmouth@uca.fr
Objectif : Le corticosurrénalome (CCS) est un cancer rare et agressif se développant à partir des cellules stéroïdogènes du cortex surrénalien. L’inactivation de l’E3 ubiquitine ligase Zinc and Ring Finger 3 (ZNRF3), un suppresseur de tumeur putatif, impliqué dans le contrôle de la voie WNT/b-caténine, est l’altération la plus fréquente dans les CCS.
L’invalidation ciblée de Znrf3 dans les cellules stéroïdogènes induit une hyperplasie associée à une induction modérée de la voie WNT/b-caténine à 6 semaines. Toutefois, cette phase est suivie d’une régression caractérisée par une induction de sénescence et un recrutement immunitaire. Afin de contrecarrer le phénotype de sénescence, nous avons développé un modèle murin reposant sur l’ablation combinée de P53 et ZNRF3, correspondant au groupe de CCS le plus agressif. P53 est impliqué dans l’induction de la sénescence dépendante de P21 et nous avons donc fait l’hypothèse que l’inactivation de P53 dans le contexte d’ablation de ZNRF3 permettrait de contrecarrer le phénotype sénescent afin d’induire une tumorigenèse agressive.
Matériels et méthodes : L’ablation surrénale-spécifique de P53 et ZNRF3 a été obtenue par la technologie de recombinaison CRE/LoxP.
Résultats : Les souris avec l’invalidation individuelle de P53 ou ZNRF3 ne développent pas de tumeurs alors que l’inactivation de P53 et ZNRF3 induit le développement de CCS et un taux de métastases de ~50%.
Discussion : Notre objectif est d’utiliser ce modèle afin de comprendre le rôle de la sénescence et de l’immunité dans le CCS et de caractériser les cellules tumorales circulantes grâce au rapporteur mTmG.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.