Evaluation préclinique de différentes thérapies ciblées dans des tumeurs chromaffines mutées SDHB
S. Moog*a (Dr), B. Salguesb (Dr), T. Viela (Dr), Y. Braik-Djellasa (Dr), D. Balvaya (Dr), G. Autreta (Dr), AP. Ginemez-Roqueploa (Pr), B. Tavitiana (Pr), C. Lussey-Lepoutreb (Dr), J. Faviera (Dr)
a INSERM UMR970-PARCC, Paris, FRANCE ; b INSERM UMR970-PARCC and Nuclear Medicine Department, Pitié-Salpétrière Hospital, APHP, Sorbonne Universités, Paris, FRANCE
* sophie.moog@inserm.fr
Introduction : Les progrès dans la compréhension de l’oncogenèse des phéochromocytomes et des paragangliomes métastatiques (PPGLm) mutés SDHB nous permettent d’envisager le recours à de nouvelles thérapies ciblées dans cette pathologie rare dont le pronostic reste réservé.
Matériel et Méthodes : La réponse à plusieurs thérapies a été évaluée dans un modèle in vivo d’allogreffes de cellules chromaffines murines spontanément immortalisées (imCC) avec inactivation du gène Sdhb. Différentes imageries multimodales ont été réalisées, dont une spectroscopie par résonnance magnétique permettant de monitorer le taux de succinate in vivo. Un modèle d’allogreffes des cellules imCC Sdhb-/- avec inactivation de HIF2α (imCC Sdhb-/- shHIF2α) a également été analysé.
Résultats : Après 14 jours de traitement, l’ IACS (inhibiteur du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale), le Sunitinib (inhibiteur de tyrosine kinase à activité anti-angiogénique) et le Talazoparib (inhibiteur de PARP) à posologie élevée permettent une réduction significative du volume tumoral. Seuls les traitements par IACS et Sunitinib sont bien tolérés. La combinaison du Talazoparib avec un agent alkylant, le Temozolomide, et la combinaison de l’IACS avec le Sunitinib potentialisent ces effets anti-tumoraux au prix de toxicités plus importantes. L’efficacité anti-tumorale du Sunitinib est corrélée à une diminution du succinate in vivo. Contrairement à l’inhibition de la croissance tumorale observée dans les tumeurs imCC Sdhb-/- shHIF2α, les deux inhibiteurs pharmacologiques de HIF2α (PT2385 et PT2977) ne semblent avoir que peu d’action anti-tumorale dans ce modèle.
Conclusion : Ces travaux préliminaires ouvrent la voie vers de nouvelles options thérapeutiques dans les PPGLm SDHB-dépendants.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.