Développement d’un modèle cellulaire corticosurrénalien de modulation de l’équilibre calcique pour décrypter les conséquences moléculaires des mutations responsables d’hyperaldostéronisme primaire.
B. Fedlaoui*a (Mlle), T. Cosentinoa (Dr), I. Giscos-Dourieza (Mme), L. Borowskia (Mlle), FL. Fernandes-Rosaa (Dr), C. Magnusb (Dr), SE. Sternsonb (Dr), MC. Zennaroc (Dr), S. Boulkrouna (Dr)
a PARCC, INSERM, Université de Paris, Paris, FRANCE ; b Janelia Research Campus, Howard Hughes Medical Institute, Ashburn, Va 20147, ÉTATS-UNIS ; c PARCC, INSERM, Université de Paris et Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Génétique, Paris, FRANCE
* bakhta.fedlaoui@inserm.fr
Ces dernières années des avancées majeures ont été réalisées dans l’hyperaldostéronisme primaire (HAP) avec l’identification de mutations somatiques et constitutionnelles dans des gènes codants pour des canaux ioniques et des ATPases, faisant de l’HAP une canalopathie. Ces mutations convergent vers une stimulation de la signalisation calcique, principal effecteur de la régulation de la biosynthèse d’aldostérone.
L’objectif de ce travail est d’évaluer les mécanismes moléculaires sous-jacents au développement de l’HAP en modulant la signalisation calcique par l’utilisation d’outils de chémogénétique.
Nous avons développé un modèle cellulaire corticosurrénalien exprimant un récepteur chimérique formé du domaine de liaison du ligand du récepteur α7 à l’acétylcholine fusionné avec le pore ionique du récepteur à la sérotonine 5HT3a. L’activation de ce récepteur par une molécule synthétique (PSEM-817) induit une entrée de Na+ dans la cellule.
La stimulation de ce canal, par différentes concentrations de PSEM-817 (de 10-9 à 10-5 M) induit une augmentation significative du contenu calcique intracellulaire, plus importante que celle induite par le potassium (12mM). Cette stimulation de la signalisation calcique n’induit pas de modification de la prolifération cellulaire, mais est responsable d’une augmentation de l’expression de CYP11B2 après 24h de traitement seulement pour les doses les plus élevées de PSEM-817.
Nous avons généré, pour la première fois, un modèle cellulaire dans lequel nous pouvons moduler les concentrations intracellulaires de Ca2+ de façon inductible. Ces cellules constituent un outil précieux pour une meilleure compréhension des conséquences moléculaires d’une altération de l’équilibre ionique et de la signalisation calcique dans la pathophysiologie de l’HAP.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.