Thérapie génique, une nouvelle stratégie pour l’hypophosphatémie liée à l’X
V. Zhukouskaya*a (Dr), L. Jauzea (Dr), S. Charlesa (Mme), C. Leborgnea (M.), S. Hilliquinb (Dr), J. Sadoinec (M.), L. Slimanic (Dr), B. Baroukhd (Mme), L. Van Wittenberghee (Dr), N. Danielee (Mme), F. Rajasf (Pr), A. Linglartg (Pr), F. Mingozzia (Dr), C. Chaussainh (Pr), C. Bardetc (Dr), G. Ronzittia (Dr)
a Genethon, Université Paris-Saclay, Univ Evry, Inserm, Integrare research unit UMR_S951, Evry, FRANCE ; b AP-HP, Service de Rhumatologie, Hôpital Cochin, Université de Paris, Paris, FRANCE ; c Université de Paris, Laboratoire Pathologies, Imagerie et Biothérapies Orofaciales, URP 2496 et FHU-DDS-Net, UFR Odontologie, Plateforme d’Imagerie du Vivant UP (PIV), Montrouge, FRANCE ; d Université de Paris, Laboratoire Pathologies, Imagerie et Biothérapies Orofaciales, URP 2496 et FHU-DDS-Net, UFR Odontologie, Plateforme d’Imagerie du Vivant UP (PIV), Montouge, FRANCE ; e Genethon, Evry, FRANCE ; f Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1213, Lyon, F-69008, Lyon, FRANCE ; g AP-HP, Service de l’Endocrinologie et Diabétologie de l’enfant et Service de la Médecine des Adolescents, Bicêtre Paris-Saclay Hôpital, Université Paris Saclay, Le Kremlin- Bicêtre, FRANCE ; h AP-HP, Service d’Odontologie-Maladies Rares, Hôpital Bretonneau, Paris, FRANCE
* volha.zhukouskaya@gmail.com
L'Hypophosphatémie Liée à l'X (XLH) est la forme la plus fréquente de rachitisme, due à des mutations inactivatrices de PHEX conduisant à des taux élevés de FGF23 et une hypophosphatémie chronique. Les patients atteints de XLH présentent des manifestations squelettiques sévères évoluant progressivement vers des lésions ostéo-articulaires, impactant significativement leur qualité de vie. La thérapie conventionnelle (analogues actifs de la vitamine D et suppléments de phosphate) contrecarre les conséquences de l’excès de FGF23, mais n'est pas en mesure de restaurer et/ou prévenir complètement ces manifestations. Une stratégie récente vise à neutraliser l'action du FGF23 en utilisant des anticorps monoclonaux mais reste contraignant nécessitant 2 injections par mois.
Nous avons développé une approche innovante par thérapie génique ciblée vers le foie pour traiter l’XLH, en élaborant un vecteur adenovirus (AAV) recombiné qui permet à l’aide d’une injection unique l’expression prolongée d’un facteur anti-FGF23.
Pour valider l'efficacité de ce traitement, le vecteur AAV-antiFGF23 a été injecté à des souris Hyp-Duk (modèle murin de l’XLH) âgées de 1 mois. Trois mois après l’injection, une restauration des principaux paramètres de l’os trabéculaire et cortical, ainsi que la disparition de l’ostéomalacie et la correction des lésions ostéo-articulaires sacro-iliaques ont été observées chez les souris Hyp-Duk traitées.
Le traitement AAV-antiFGF23 pourrait donc permettre en une injection unique de corriger les manifestations squelettiques du XLH tout au long de la vie des patients. Plus globalement, cette étude apporte la preuve de concept pour le développement de thérapies géniques ciblant le foie pour traiter des maladies squelettiques.
L’auteur a déclaré le(s) conflit(s) d’intérêt suivant(s) :
L.J., S.C., F.M., and G.R. are inventors in a patent application concerning the treatment of XLH (PCT/EP2020/061015). F.M. is a current employee and equity holder of Spark Therapeutics, Inc., a Roche company