Analyse du profil de méthylation du sang total pour discriminer l’hypertension endocrine

R. Armignacco^a (Dr), R. Armignacco*^b (Dr), PS. Reel^c (Dr), S. Reel^c (Dr), A. Jouinot^d (Dr), A. Septier^b (Dr), C. Gaspar^e (Mlle), K. Perlemoine^b (Mme), CK. Larsen^f (Dr), L. Bouys^b (Dr), L. Braun^g (Dr), A. Riester^g (Dr), M. Kroiss^g (Pr), F. Bonnet-Serrano^h (Dr), L. Amarⁱ (Dr), A. Blanchard^j (Dr), AP. Gimenez-Roqueplo^k (Pr), A. Prejbisz^l (Pr), A. Januszewicz^l (Pr), P. Dobrowolski^l (Dr), E. Davies^m (Pr), SM. Mackenzie^m (Dr), GP. Rossiⁿ (Pr), L. Lenziniⁿ (Dr), F. Ceccato^o (Dr), C. Scaroni^o (Pr), P. Mulatero^p (Pr), TA. Williams^p (Dr), A. Pecori^p (Dr), S. Monticone^p (Dr), F. Beuschlein^q (Pr), M. Reincke^g (Pr), MC. Zennaro^r (Dr), J. Bertherat^s (Pr), E. Jefferson^c (Pr), G. Assié^s (Pr)

^a INSERM - Institut Cochin, Paris, FRANCE ; ^b Université Paris Cité, CNRS UMR8104, INSERM U1016, Institut Cochin, Paris, FRANCE ; ^c Division of Population Health and Genomics, School of Medicine, University of Dundee, Dundee, ROYAUME-UNI ; ^d Université Paris Cité, CNRS UMR8104, INSERM U1016, Institut Cochin; Institut Curie, INSERM U900, MINES ParisTech, PSL-Research University, CBIO-Centre for Computational Biology, Paris, FRANCE ; ^e Sorbonne Université, INSERM, UMS Production et Analyse de données en Sciences de la vie et en Santé, PASS, Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière, P3S, Paris, FRANCE ; ^f Université Paris Cité, PARCC, INSERM, Paris, FRANCE ; ^g Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität, Ludwig-Maximilians-Universität München, Munich, ALLEMAGNE ; ^h Université Paris Cité, CNRS UMR8104, INSERM U1016, Institut Cochin; Service d’Hormonologie, AP-HP, Hôpital Cochin, Paris, FRANCE ; ⁱ Unité Hypertension artérielle, AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, FRANCE ; ^j Centre d'Investigations Cliniques 9201, AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, FRANCE ; ^k Service de Génétique, AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, FRANCE ; ^l Department of Hypertension, Institute of Cardiology, Varsovie, POLOGNE ; ^m BHF Glasgow Cardiovascular Research Centre, Institute of Cardiovascular & Medical Sciences, University of Glasgow, Glasgow, ROYAUME-UNI ; ⁿ Department of Medicine-DIMED, Emergency and Hypertension Unit, University of Padova, University Hospital, Padova, ITALIE ; ^o UOC Endocrinologia, Dipartimento di Medicina DIMED, Azienda Ospedaliera-Università di Padova, Padova, ITALIE ; ^p Division of Internal Medicine and Hypertension Unit, Department of Medical Sciences, University of Torino, Torino, ITALIE ; ^q Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität, Ludwig-Maximilians-Universität München; Klinikfür Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung, UniversitätsSpital Zürich (USZ) and Universität Zürich (UZH), Zurich, SUISSE ; ^r Université Paris Cité, PARCC, INSERM; Service de Génétique, AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, FRANCE ; ^s Université Paris Cité, CNRS UMR8104, INSERM U1016, Institut Cochin; Service d’Endocrinologie, Center for Rare Adrenal Diseases, AP-HP, Hôpital Cochin, Paris, FRANCE

* roberta.armignacco@inserm.fr

Objectif. L’hypertension artérielle est un facteur de risque majeur de morbidité et mortalité cardiovasculaire. Contrastant avec l’hypertension essentielle, majoritaire, l’hypertension peut être secondaire au syndrome de Cushing (CS), à l'hyperaldosteronisme primaire (PA), au pheochromocytome/paragangliome (PPGL). Leur détection efficace reste fondamentale pour orienter les patients vers un traitement spécifique. Des biomarqueurs facilement mesurables, en complément ou en remplacement des dosages hormonaux actuels, pourraient améliorer la détection de ces hypertensions endocrines.

Matériel/Patients et Méthodes. Le méthylome du sang total a été analysé (puce Illumina-850K) pour 255 patients avec une hypertension soit essentielle (n=42) soit endocrine (n=213, dont 57 CS, 101 PA, 55 PPGL).

Résultats. Le profil de méthylation des CpGs les plus variables (écart type) discrimine les échantillons selon leur statut, avec une marque d’hypomethylation dans les Cushing. En comparant de façon supervisée hypertension endocrine et essentielle, on identifie des CpGs et des gènes différentiellements méthylés dans chaque groupe (p-value ajoustée <0.05), dont FKBP5 dans le CS parmi les plus significatifs. Quatre méthodes différentes de machine-learning (Lasso, Regression Logistic, Random Forest, Support Vector Machine) ont été utilisées pour la construction de modèles de prédiction d’hypertension endocrine. Les CpGs sélectionnés sur les sous-cohortes d’entrainement (80% d’échantillons pour chaque groupe) ont été testés sur le reste d’échantillons. Le score de prédiction (exactitude ajustée) varie entre 0.55-0.74 pour l’hypertension endocrine (considérée comme groupe unique), 0.85-0.95 pour CS, 0.66-0.88 pour PA, et 0.70-0.83 pour PPGL.

Discussion. Le méthylome du sang total discrimine l’hypertension endocrine, avec des signatures de méthylation spécifiques à chaque type d’hypersécrétion hormonale.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.