Modulation de la signalisation calcique pour décrypter les conséquences moléculaires des mutations responsables d’hyperaldostéronisme primaire.
B. Fedlaouia (Mlle), B. Fedlaoui*a (Mlle), T. Cosentinoa (Dr), Z. Al-Sayeda (Dr), I. Giscos-Dourieza (Mme), JS. Hulotb (Pr), CJ. Magnusc (M.), SM. Sternsonc (Dr), MC. Zennarod (Dr), S. Boulkrouna (Dr)
a U970 PARCC INSERM, Paris, FRANCE ; b U970 PARCC INSERM et CIC1418 and DMU CARTE, Assistance Publique Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, FRANCE ; c Janelia Research Campus, Howard Hughes Medical Institute, Ashburn, Va 20147, ÉTATS-UNIS ; d U970 PARCC INSERM et Assistance Publique Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Génétique, Paris, FRANCE
* bakhta.fedlaoui@inserm.fr
L’hyperaldostéronsime primaire (HAP), forme la plus fréquente d’hypertension artérielle secondaire, est due à la présence d’un adénome produisant de l’aldostérone (APA) ou d’une hyperplasie bilatérale des surrénales. Des mutations somatiques dans des gènes codants pour des canaux ioniques et des ATPases ont été identifiées dans la majorité des APA. Ces mutations convergent vers une stimulation de la signalisation calcique, principal régulateur de la biosynthèse d’aldostérone.
Notre objectif est d’élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents au développement de l’APA en modulant l’entrée de calcium dans les cellules, par des outils de chémogénétiques.
Nous avons développé un modèle cellulaire corticosurrénalien dans lequel l’expression d’un récepteur chimérique permet de moduler l’entrée de calcium par l’utilisation d’une molécule synthétique (PSEM-817).
Le traitement de ces cellules avec différentes concentrations de PSEM-817 induit une entrée de sodium dans la cellule, leur dépolarisation et l’augmentation des concentrations intracellulaires en calcium, associé à une augmentation de l'expression de CYP11B2 et de la production d'aldostérone après 24h de traitement. L’utilisation de Nifédipine et de Mibéfradil, deux inhibiteurs des canaux calciques de type L et T respectivement, bloquent la dépolarisation cellulaire. Enfin, des analyses d’expression génique, en cours, nous permettront d’identifier une signature moléculaire spécifique à la modulation de l’influx calcique dans les cellules.
Ce modèle cellulaire, dans lequel l’entrée de calcium est modulable de façon inductible, constitue un outil précieux pour une meilleure compréhension des conséquences moléculaires d’une altération de l’équilibre ionique et de la signalisation calcique dans l’HAP.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.