Lysine demethylase KDM1A et expression ectopique du récepteur du GIP dans les adénomes hypophysaires somatotropes

F. Chasseloup^a (Dr), F. Chasseloup*^b (Dr), L. Tosca^c (Dr), A. Proust^d (M.), E. Kuhn^e (Dr), M. Hage^f (Dr), C. Jublanc^g (Dr), G. Occhi^h (Pr), D. Regazzo^h (Dr), S. Salenaveⁱ (Dr), S. Gaillard^e (Dr), F. Parker^j (Pr), AL. Boch^e (Pr), J. Bouligand^k (Dr), P. Chansonⁱ (Pr), P. Kamenickyⁱ (Pr)

^a Inserm1185, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^b Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^c Université Paris-Saclay, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Antoine Béclère, Service d'Histologie, Embryologie et Cytogénétique, Clamart, FRANCE ; ^d Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service de Génétique Moléculaire et d’Hormonologie, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^e Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service de Neurochirurgie, Paris, FRANCE ; ^f Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^g Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service d'Endocrinologie, Métabolisme et Prévention des Maladies Cardio-vasculaires, Paris, FRANCE ; ^h Endocrinology Unit, Department of Medicine, DIMED, Hospital-University of Padova, Padua, ITALIE ; ⁱ Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^j Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service de Neurochirurgie, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^k Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service de Génétique Moléculaire et d’Hormonologie, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE

* fanny.chasseloup@u-psud.fr

Introduction : La réponse paradoxale de la GH à l’hyperglycémie provoquée orale (HGPO) observée chez environs 10-30% de patients acromégales est liée à l’expression ectopique du récepteur du GIP (GIPR) dans les adénomes somatotropes. Dans l’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales GIP-dépendante, l’expression ectopique du GIPR est due à la perte fonctionnelle de l’histone demethylase KDM1A dans les lésions surrénaliennes. Notre objectif était d’étudier l’implication de KDM1A dans l’expression ectopique du GIPR dans les adénomes somatotropes.

Patients et méthodes : Dans cette étude rétrospective multicentrique nous avons analysés l’ADN issu des adénomes hypophysaires de patients opérés pour une acromégalie par exome ciblé et par CGH-array. L’expression du GIPR dans ces tumeurs a été quantifiée par RT-qPCR.

Résultats : Nous avons analysés 72 adénomes somatotropes, et poursuivrons les analyses sur une collection tissulaire supplémentaire de 50 échantillons. L’expression du GIPR est plus élevée dans les adénomes issus de 18 (25%) patients présentant une réponse paradoxale de la GH à l’HGPO que dans les 54 (75%) échantillons des patients sans réponse paradoxale (p<0.0001). Nous n’avons pas observé de variant pathogène de KDM1A. Nous avons identifié une délétion somatique du locus de KDM1A dans 21 échantillons. Ces échantillons hémizygotes pour KDM1A présentaient une élévation de l’expression tumorale du GIPR (p<0.0001).

Discussion : Contrairement à l’hyperplasie surrénalienne GIP-dépendante, aucun variant pathogène de KDM1A n’a été retrouvé dans les adénomes somatotropes. Cependant, l’hémizygotie de KDM1A pourrait avoir pour conséquence un déverrouillage transcriptionnel partiel aboutissant à l’expression ectopique du GIPR dans les adénomes somatotropes.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.